8 月 3 日消息，據(jù)天津大學(xué)，該校王漢杰、劉奪團(tuán)隊(duì)聯(lián)合西北農(nóng)林科技大學(xué)杜濤峰團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了一種“可吞服光電子膠囊-工程菌雙向交流系統(tǒng)”（“菌-機(jī)接口”），實(shí)現(xiàn)人類與腸道微生物的光學(xué)信號交互。
科研人員通過一種由智能手機(jī)控制的可吞服膠囊，實(shí)現(xiàn)和控制與豬腸道中工程化細(xì)菌的雙向通信。在豬腸炎模型實(shí)驗(yàn)中，該系統(tǒng)展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢：能比傳統(tǒng)檢測方法提前 1 至 2 天捕捉到腸炎信號，且通過遠(yuǎn)程調(diào)控可有效緩解炎癥。
這項(xiàng)技術(shù)構(gòu)建了新型“菌-機(jī)接口”，豐富了生物電子接口類型，為實(shí)現(xiàn)“人-機(jī)-菌交互”、推動智能化疾病診療奠定了基礎(chǔ)。
業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，該成果為腸道微生物研究提供了全新工具，未來結(jié)合人工智能和云技術(shù)，有望實(shí)現(xiàn)對腸道健康的動態(tài)監(jiān)測與精準(zhǔn)調(diào)控，為腸炎等疾病的治療帶來革新。
▲ 可吞服電子膠囊猶如探尋腸道“深海”的“潛水艇”
盡管人們對于腸道的日常工作習(xí)以為常，認(rèn)為腸道是一個“安分守己”的消化器官；可是，對于科學(xué)家們來說，腸道內(nèi)部是一個“喧囂的世界”。在人體腸道中，生存著數(shù)以億計(jì)的微生物（細(xì)菌、真菌、病毒等），單單從物種水平來看，研究者們就已經(jīng)分離出了數(shù)千種微生物。這些微生物，有的是往來匆匆的“過客”，有的則是永久定居的“居民”。這些微生物不僅存在復(fù)雜的內(nèi)部競爭、合作和共生關(guān)系，而且與宿主之間存在頻繁的營養(yǎng)物質(zhì)“交易”，與宿主的免疫系統(tǒng)之間有著你追我趕的“戰(zhàn)爭”，甚至還會分泌影響宿主健康、行為和情緒的“私貨”，深刻而廣泛地影響著人們的生命健康。因此，對腸道微生物組成和功能的研究有著重大意義。
然而，受限于腸道復(fù)雜的物理化學(xué)環(huán)境，對腸道菌群的研究困難重重。這是由于，成年人的腸道長達(dá) 5-7 米，前有“酸化粉碎機(jī)”—— 胃把守腸道的入口，而后方蜿蜒曲折，又有褶皺、隱窩等復(fù)雜的物理結(jié)構(gòu)，而且環(huán)境復(fù)雜特殊，包含各種消化液、食物成分、宿主分泌物等等。腸道中的微生物如同藏入“深海”的“魚群”，對它們的檢測和調(diào)控難度極大。
傳統(tǒng)的腸道微生物檢測方式是分析糞便菌群，該方法相當(dāng)于在淺灘上拾取貝殼，雖然可以一定程度上獲取“深海”中的信息，但丟失了菌群在體內(nèi)的空間分布、定植時(shí)間、活性等一系列信息。與此類似，傳統(tǒng)的調(diào)控腸道微生物的方法，例如口服益生菌和益生元、口服藥物調(diào)節(jié)菌群的組成和基因表達(dá)等，同樣在空間分布、時(shí)間等層面存在“失真”現(xiàn)象。因此，我們迫切地需要一種手段，可以更直接地走進(jìn)腸道“深海”，在腸道內(nèi)原位與微生物展開“交流與互動”。
可吞服電子膠囊：走進(jìn)深海的“潛水艇”
為了走進(jìn)看不見摸不著的“深海”，研究者們設(shè)計(jì)了可吞服的電子膠囊設(shè)備，它們可以無痛、無創(chuàng)、無接觸式地“潛入”腸道“深海”，對腸道或其中的微生物進(jìn)行探索。
2000 年，膠囊內(nèi)鏡拍攝的首張人體消化道圖像刊登于《Nature》雜志，開創(chuàng)了膠囊內(nèi)鏡的臨床應(yīng)用。此后的 20 多年來，研究者不斷探索與創(chuàng)新膠囊內(nèi)鏡的臨床應(yīng)用，其性能不斷提升。隨著微電子技術(shù)的不斷發(fā)展，電子膠囊的電池續(xù)航時(shí)間越來越長、抗干擾無線數(shù)據(jù)傳輸性能越來越強(qiáng)，并且可以像“多功能潛水艇”一樣，搭載越來越多樣化的功能模塊。在此基礎(chǔ)上，研究者們開始思考，如何通過電子膠囊“潛水艇”作為工具，實(shí)現(xiàn)與腸道微生物的“交流與互動”。為此，研究者們相繼開發(fā)出了“捕撈艇模式”、“觀測艇模式”和“指揮艇模式”，以適應(yīng)不同應(yīng)用場景和不同目的。
（1）原位采樣的電子膠囊 —— 分析腸道原位菌群的“捕撈艇模式”。隨著腸道菌群研究的不斷深入，研究者們逐漸意識到，消化道菌群存在顯著的區(qū)域多樣性，也就是說，不同種群的微生物在腸道中偏好不同的“棲息地”。因此，有研究者設(shè)計(jì)了用于菌群采樣的電子膠囊。這類電子膠囊攜帶著人為控制的“機(jī)械臂”，或 pH 敏感（用于感知膠囊運(yùn)動到了哪種腸段）的填充材料，可以在特定腸道部位“捕撈”菌群，在保證采集到的菌群成分和活性穩(wěn)定的情況下，將其“鮮活地運(yùn)輸”給人類進(jìn)行分析檢測。該方法采集到的微生物保留了微生物在體內(nèi)時(shí)的狀態(tài)，并且可以加強(qiáng)采集時(shí)間和位置的精準(zhǔn)度。
▲ 基于 pH 響應(yīng)的不同腸段采樣膠囊（“捕撈艇模式”）
（2）攜帶工程菌的電子膠囊 —— 穩(wěn)定發(fā)揮作用的“觀測艇模式”。微生物往往可以感知腸道環(huán)境，做出適應(yīng)性的變化。借助這一特點(diǎn)，有研究者將微生物進(jìn)行基因工程改造，將其改造為感知腸道疾病的工程菌。“觀測艇模式”的電子膠囊將感知疾病標(biāo)志物的工程菌“觀測員”封裝到膠囊內(nèi)部，讓膠囊攜帶著工程菌通過腸道，在該過程中，工程菌原位“觀測”腸道疾病信號，并將信號實(shí)時(shí)地通過電子膠囊無線傳輸給外部的人類。由于微生物封裝在了膠囊內(nèi)，可以穩(wěn)定地發(fā)揮作用并近距離地傳輸信號給電子膠囊。該策略可以精準(zhǔn)地報(bào)告胃腸道中的出血或炎癥。
▲ 封裝傳感型工程菌的電子膠囊（“觀測艇模式”）
（3）與微生物雙向交流的電子膠囊 —— 監(jiān)測和控制工程菌的“指揮艇模式”。隨著合成生物技術(shù)的發(fā)展，基因工程改造的微生物已經(jīng)不僅可以作為感知腸道環(huán)境、診斷疾病的“哨兵”，也可以作為改造腸道環(huán)境、干預(yù)疾病的“工兵”。與上一種模式不同，為了讓微生物“哨兵”和“工兵”充分發(fā)揮功能，需要讓這些微生物口服后充分且足量地分散在腸道內(nèi)。此時(shí)，為了保持對微生物“哨兵”與“工兵”不同分工功能的密切掌控，需要電子膠囊作為“指揮艇”，在腸道內(nèi)與微生物進(jìn)行原位、即時(shí)的雙向交流與互動。
▲ 口服工程微生物與電子膠囊的雙向交流（“指揮艇模式”）
2025 年 7 月 28 日，發(fā)表在《Nature Microbiology》上的研究，初步建立了上述“指揮艇模式”的概念模型，構(gòu)建了一種“光電子膠囊-微生物雙向交流語言”，實(shí)現(xiàn)了對腸道微生物原位監(jiān)測與即時(shí)控制。
跨物種交流：人類通過什么“語言”與微生物對話？
電子膠囊作為“指揮艇”進(jìn)入腸道內(nèi)部，深入接觸工程微生物，接收它們的信息，并對它們發(fā)送指令，從而實(shí)現(xiàn)人類與微生物間穩(wěn)定、有效的雙向交流。想要完成這一迷人的目標(biāo)，選擇合適的“語言”是前提。
盡管微生物種群之間存在天然的交流機(jī)制，例如通過分泌的化學(xué)分子作為“語言”相互交流，但由于腸道內(nèi)部化學(xué)環(huán)境的復(fù)雜性，改造天然的微生物“語言系統(tǒng)”，極易導(dǎo)致交流受到腸道中固有化學(xué)分子的“噪聲”干擾。為此，研究人員大膽地假設(shè)，人體腸道中不存在的光信號，可以作為人類與特定的工程微生物種群之間特異性交流的“加密語言”；而電子膠囊可以在其中充當(dāng)“同聲傳譯”的角色，完成細(xì)菌的光學(xué)語言和人類語言之間的轉(zhuǎn)化。然而，這需要解決兩個基本問題：（1）如何接收微生物“說得出”的光學(xué)語言，并將其轉(zhuǎn)換為人類能理解的可讀信號？（2）如何發(fā)送微生物“聽得懂”的光學(xué)語言，并將其精準(zhǔn)地發(fā)送到體內(nèi)？
細(xì)菌發(fā)光：讓電子膠囊可以“讀懂”的細(xì)菌語言
螢火蟲總是能在夜晚自主地發(fā)出光亮，這是由于其體內(nèi)的熒光素酶可以氧化熒光素，同時(shí)輸出光能。微生物比如發(fā)光弧菌體內(nèi)同樣存在合成熒光素酶和熒光素的基因，能夠自主發(fā)出微弱的光。研究人員將這些基因克隆給一種益生菌大腸桿菌 Nissle 1917，讓這種益生菌可以在需要交流的時(shí)候發(fā)光。炎癥狀態(tài)的腸道細(xì)胞會產(chǎn)生異常高濃度的一氧化氮，并在腸道中很快轉(zhuǎn)化為硝酸根，因此硝酸根可以作為一種腸炎標(biāo)志物。研究人員用可以“感受”硝酸根的啟動子（一種激活基因表達(dá)的元件）控制熒光素酶基因，使細(xì)菌感知環(huán)境中的硝酸根濃度，并通過發(fā)光的強(qiáng)弱作為“語言”，將細(xì)菌對環(huán)境的“感受”傳達(dá)給電子膠囊。
為了“讀懂”微生物發(fā)出的光，電子膠囊攜帶了光電傳感器，可以將微生物的光學(xué)語言“翻譯”成電流大小。由于微生物發(fā)光非常微弱，而腸道中又充斥著吸光的腸內(nèi)容物，這都可能對細(xì)菌“發(fā)光語言”能否正確傳達(dá)信息造成影響，因此，研究人員又為電子膠囊設(shè)計(jì)了信號放大模塊。電子膠囊將最終的信號通過藍(lán)牙無線傳輸，實(shí)時(shí)發(fā)送到手機(jī) App 上。
為了測試細(xì)菌熒光素酶“發(fā)光語言”是否能準(zhǔn)確地傳達(dá)給膠囊，研究人員進(jìn)行了從體外模擬到豬體內(nèi)的一系列縝密的求證。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，讀取的光電流數(shù)值與細(xì)菌的發(fā)光強(qiáng)度之間存在穩(wěn)定的正相關(guān)性。在體外模擬實(shí)驗(yàn)中，將工程微生物分散在模擬腸道的膽酸鹽、消化酶、食物殘?jiān)沫h(huán)境中，它們發(fā)出的光信號仍然可以正確地反映環(huán)境中的硝酸根濃度，并將信息傳遞給膠囊。研究人員還將這一過程置入豬的腸道中進(jìn)行了測試，相比于正常情況下的豬腸道，額外添加硝酸根的豬腸道環(huán)境中的微生物發(fā)光明顯更強(qiáng)，并可以在復(fù)雜的真是腸道環(huán)境中將光信號正確傳遞給膠囊。
▲ 電子膠囊通過“讀懂”細(xì)菌發(fā)光語言而感知疾病信號
細(xì)菌感光：讓細(xì)菌可以“聽懂”膠囊的光學(xué)指令
前文中，研究人員通過設(shè)計(jì)微生物的“光學(xué)語言”，實(shí)現(xiàn)了“細(xì)菌到膠囊到人類”方向的信息傳遞，讓人類能“讀懂”了細(xì)菌對疾病的感知狀態(tài)。為了進(jìn)一步建立“人類到膠囊到細(xì)菌”的信號傳遞，讓人類發(fā)出的指令能正確地作用于細(xì)菌，從而完成人類與微生物之間的雙向“對話”，研究人員進(jìn)一步設(shè)計(jì)了微生物能“聽懂”的光學(xué)指令。
自然界中的藍(lán)細(xì)菌等微生物可以依靠各種各樣的光感受蛋白感知環(huán)境光的變化，調(diào)控自身的生命活動。研究人員為微生物構(gòu)建了一套基于綠光感受蛋白的基因調(diào)控方案，使微生物可以靈敏地接受人為施加的綠色光的“指令”，表達(dá)特定的基因。研究人員證明了光電子膠囊可通過 LED 發(fā)光，可控地激活微生物，使微生物表達(dá)分泌蛋白質(zhì)。微生物被激活表達(dá)基因的強(qiáng)度，與光照指令的持續(xù)時(shí)間具有正相關(guān)性，微生物在 7 厘米的光照半徑范圍內(nèi)均可感受光學(xué)指令。研究人員將光學(xué)指令用于控制微生物表達(dá)分泌抗 TNF 納米抗體（一種具有抗炎功能的蛋白質(zhì)），證明了微生物可以在體外、體內(nèi)正確地接收光學(xué)指令，按照光學(xué)指令生產(chǎn)納米抗體。以上過程建立了由智能手機(jī) App 控制的電子膠囊到工程菌的信息傳遞。
▲ 電子膠囊可發(fā)出光學(xué)指令讓細(xì)菌分泌治療蛋白
腸炎“語境”中，電子膠囊-微生物雙向?qū)υ挼男Ч绾危?/p>
至此，研究人員建立起了電子膠囊與微生物之間雙向的“光學(xué)語言”。借助電子膠囊“傳譯”的光學(xué)語言，人們能夠讀懂微生物對腸道環(huán)境的“感受”，并且能夠給腸道中的微生物下達(dá)指令，讓微生物按照人類的需求工作。接下來，為了在真實(shí)的“語境”中測驗(yàn)這一光學(xué)“語言”，研究人員構(gòu)建了豬腸炎的疾病模型。
實(shí)驗(yàn)證實(shí)，利用工程菌到電子膠囊的信息傳遞，研究人員能在更早的時(shí)間點(diǎn)利用手機(jī)接收到腸炎信號，比傳統(tǒng)方法（離體糞便檢測鈣衛(wèi)蛋白）快 1~2 天。利用電子膠囊到工程菌的信息傳遞，研究人員能及時(shí)地利用手機(jī)控制腸炎的干預(yù)過程，在全周期結(jié)束后，與對照相比能夠更好地緩解炎癥，降低炎癥相關(guān)指標(biāo)的水平。
▲ 模擬日常監(jiān)測與干預(yù)的豬腸炎模型檢驗(yàn)電子膠囊-工程菌雙向交流功能
電子膠囊-微生物雙向“對話”的未來無限可能
本研究所建立的電子膠囊與微生物之間的“語言”，是一種通用的微生物監(jiān)測和調(diào)控方法。常言道“鐵打的營盤流水的兵”，在本方法的實(shí)施中，只需要使用工具化的電子膠囊作為微生物“指揮艇”，而微生物的感知和功能可以按照人們的需求靈活展開設(shè)計(jì)。
正如開頭所描述的那樣，微生物對于人體生命健康的方方面面都有著廣泛的影響。借助這些原理的存在，通過對微生物的工程化設(shè)計(jì)，我們可以原位監(jiān)測微生物在腸道中的各類“感受”（比如，讓微生物響應(yīng)放射物、化學(xué)小分子、核酸、病原微生物），或控制微生物在腸道中的各類行為（比如，生產(chǎn)、移動、定植、裂解）。此外，電子膠囊作為一個數(shù)字化的“指揮平臺”，還可以接入 AI 輔助決策、云數(shù)據(jù)儲存與分析等等諸多新技術(shù)，以幫助人們更全面地收集腸道微生物信息、更智能地調(diào)控微生物功能。
近年來，伴隨生物電子接口領(lǐng)域的發(fā)展，科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)了“腦-機(jī)接口”和外骨骼支架等接口，建立起人體神經(jīng)系統(tǒng)、運(yùn)動系統(tǒng)與電子設(shè)備的交互。而本研究所建立起的“語言”，構(gòu)成了一種新型的“菌-機(jī)接口”，豐富了生物電子接口的類型，拓展了生物電子接口的使用邊界。未來，“人-機(jī)-菌交互”技術(shù)有著無限的可能，有望以高度可控、精準(zhǔn)、即時(shí)、動態(tài)的方式為疾病診斷與治療提供新一代智能化策略。
▲ 電子膠囊-微生物雙向“對話”的功能拓展